Después del Concilio de Efeso surgió otra teoría conocida como monofisismo, o eutiquianismo, que se caracterizó por presentar un concepto de Cristo precisamente opuesto al de Nestorio.
Eutiques, su principal expositor, sostenía que la naturaleza humana original de Jesús se transformó en la naturaleza divina en la encarnación, con el resultado de que el Jesús humano y el Cristo divino llegaron a ser una persona y una naturaleza. Afirmaba la unidad de la autoconciencia, pero estaban fusionadas de tal manera las dos naturalezas que, en la práctica, perdían su identidad individual.
En 451 se reunió el Concilio de Calcedonia. Tenía el propósito de tratar el nestorianismo y el monofisismo, y condenó a ambos. Tanto Nestorio como Eutiques rechazaron la decisión del concilio, y fundaron sectas independientes del cristianismo así como lo había hecho Arrio más de un siglo antes.
El Concilio de Calcedonia afirmó la perfecta divinidad y la perfecta humanidad de Cristo, declarándolo de una misma sustancia con el Padre en cuanto a su naturaleza divina y consustancial con nosotros en cuanto a su naturaleza humana, pero sin pecado.
Se preservó la identidad de cada naturaleza y se declaró que las dos eran distintas, sin mezcla, inmutables, indivisibles, inseparables. Se reconoció a la divinidad, y no a la humanidad, como la base de la personalidad de Cristo. Debido a que la persona de Cristo es una unión de dos naturalezas, el sufrimiento del Dios-hombre fue verdaderamente infinito; sufrió en su naturaleza humana y no en su naturaleza divina, pero la pasión fue infinita debido a que la persona es infinita.
Lo que más tarde llegó a conocerse como el Símbolo de Calcedonia, reza en parte:
"Siguiendo, pues, a los Santos Padres, todos a una voz enseñamos que ha de confesarse a uno solo y el mismo Hijo, nuestro Señor Jesucristo, el mismo perfecto en la divinidad y el mismo perfecto en la humanidad, Dios verdaderamente, y el mismo verdaderamente hombre de alma racional y de cuerpo, consustancial con el Padre en cuanto a la divinidad, y el mismo consustancial con nosotros en cuanto a la humanidad, semejante en todo a nosotros, menos en el pecado [Hebreos 4:15]; engendrado del Padre antes de los siglos en cuanto a la divinidad, y en estos últimos días, por nosotros y por nuestra salvación, engendrado de la María Virgen, madre de Dios, en cuanto a la humanidad; que se ha de reconocer a uno solo y el mismo Cristo Hijo Señor unigénito en dos naturalezas, sin confusión, sin cambio, sin división, sin separación, en modo alguno borrada la diferencia de naturalezas por causa de la unión, sino conservando, más bien, cada naturaleza su propiedad y concurriendo en una sola persona y en una sola hipóstasis".
Como resultado del Concilio de Calcedonia se perpetuó e intensificó el cisma en el Oriente. Finalmente, el emperador Justiniano, convencido de que la seguridad del imperio requería una solución del problema, clausuró permanentemente las escuelas de Antioquía y Alejandría, los dos centros de controversia.
En el Segundo Concilio de Constantinopla, en 553, la iglesia decidió suprimir por la fuerza el monofisismo, el cual se convirtió en un cisma permanente y persistente hasta hoy día en sectas cristianas tales como los jacobitas, los coptos y los abisinios.
Confirmando el Símbolo de Calcedonia, la iglesia realizó una distinción definitiva entre la ortodoxia y la heterodoxia.
